Kapitel 3 :
Dosisfindung – MTD, 3+3 und Bayessche Modelle

Wer Kinder oder Enkel hat, erinnert sich vielleicht noch an das Märchen von Goldlöckchen und den drei Bären.
Der erste Brei ist zu heiß. Der zweite zu kalt. Erst der dritte ist genau richtig.
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Onkologen würden diese Geschichte vermutlich etwas anders erzählen.
Sie suchen allerdings nicht den richtigen Haferbrei, sondern die richtige Dosis eines Krebsmedikaments.
Die richtige Dosis eines Krebsmedikaments zu finden, ist nämlich erheblich schwieriger als die richtige Temperatur eines Frühstücksbreis.
Ist die Dosis zu niedrig, erreicht der Wirkstoff sein therapeutisches Ziel möglicherweise gar nicht.
Ist sie dagegen zu hoch, drohen vermeidbare oder sogar schwerwiegende Nebenwirkungen.
Gesucht wird also nicht die höchstmögliche, sondern die richtige Dosis:
eine Dosis, die wirksam ist und gleichzeitig möglichst gut vertragen wird.
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Dieses Spannungsfeld ist keineswegs neu. Bereits vor rund 500 Jahren formulierte Paracelsus einen Satz, der bis heute zu den bekanntesten Zitaten der Medizin gehört:
„Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“
Paracelsus dachte dabei sicherlich nicht an moderne ALK-Inhibitoren.
Dennoch beschreibt sein berühmter Satz bis heute das Grundproblem jeder Phase-1-Studie erstaunlich treffend.
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Wie aber fanden Studienärzte vor 10 oder 15 Jahren diese „richtige“ Dosis?
Zu Beginn der klinischen Entwicklung eines neuen Krebsmedikaments wurde zunächst eine Dosiseskalationsstudie durchgeführt.
Sie bildete die Phase 1 einer kombinierten Phase-1/2-Studie mit dem Ziel, die maximal tolerierte Dosis (Maximum Tolerated Dose, MTD) zu bestimmen.
In einer Dosiseskalationsstudie wurden die Patienten in Kohorten eingeteilt. Jede Kohorte erhielt eine bestimmte Dosis des Prüfmedikaments. Die Behandlung erfolgte dabei in Zyklen von meist 21 bis 28 Tagen.
Bereits vor Beginn der Studie wurde im Studienprotokoll genau festgelegt, welche Ereignisse als dosislimitierende Nebenwirkungen (DLTs) galten.
Dabei handelte es sich um Nebenwirkungen, die so schwerwiegend waren, dass die vorgesehene Dosis möglicherweise nicht weiter gesteigert werden konnte. Meist handelte es sich um CTCAE-Grad-3-Ereignisse oder schwerere Nebenwirkungen, zum Beispiel eine schwere Thrombozytopenie, eine Pankreatitis, eine schwere Pneumonitis, eine ausgeprägte QTc-Verlängerung oder starkes, anhaltendes Erbrechen – vorausgesetzt, die Nebenwirkung stand zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit dem untersuchten Medikament.
Die MTD bezeichnete die höchste Dosis, bei der noch keine inakzeptabel hohe Häufigkeit von DLTs während des ersten Behandlungszyklus beobachtet wird. Als Grenze galt dabei häufig, dass höchstens ein Drittel der Patienten einer Kohorte DLTs entwickeln durfte.
Erst wenn die DLT-Beobachtung des ersten Zyklus abgeschlossen war, wurde entschieden, ob die nächste Kohorte mit einer höheren Dosis behandelt werden durfte.
Auf diese Weise tastete man sich Schritt für Schritt an die Dosis heran, die ausreichend wirksam sein sollte, ohne zu toxisch zu sein.
Die MTD wurde anschließend als Recommended Phase 2 Dose (RP2D) für die unmittelbar folgende Phase-2-Studie ausgewählt.
Dort erhielten größere Patientengruppen – sogenannte Expansionskohorten – ausschließlich diese eine Dosierung.
Häufig wurden dabei unterschiedliche Patientengruppen untersucht, beispielsweise Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor oder Patienten, deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.

Wie gelangten die Forscher damals zu dieser MTD?
Die Antwort lautete fast immer: Mit dem klassischen 3+3-Design.
Das sogenannte 3+3-Design (Abb. 4A) wurde ursprünglich für die Dosisfindung bei Chemotherapeutika entwickelt und bei den ersten zielgerichteten Krebsmedikamenten übernommen.
Sein Erfolgsrezept war seine Einfachheit.

[Abb. 4 – Methoden zur Dosiseskalation für klinische Phase-I-Studien bei Krebserkrankungen]

Das Verfahren war leicht verständlich, benötigte weder spezielle Software noch komplexe statistische Modelle und ließ sich in nahezu jedem Studienzentrum problemlos durchführen.
Allerdings hatte diese Einfachheit ihren Preis.
Viele Studienteilnehmer erhielten Dosierungen, die im Nachhinein betrachtet wahrscheinlich zu niedrig waren, um eine optimale therapeutische Wirkung zu entfalten.
Gleichzeitig sammelte man vergleichsweise wenig Erfahrung mit den Dosierungen, die später tatsächlich als RP2D eingesetzt wurden.
Das klassische 3+3-Design orientierte sich fast ausschließlich an den beobachteten Nebenwirkungen.
Ob eine Dosis gleichzeitig auch die bestmögliche Wirksamkeit erzielte, blieb dabei weitgehend unbeantwortet.
Gerade bei zielgerichteten Kinase-Inhibitoren wurde deshalb immer deutlicher, dass die maximal tolerierte Dosis nicht zwangsläufig auch die optimale Dosis sein musste.
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Bayessche Modelle

Computergestützte Simulationen zeigten immer deutlicher, dass modellbasierte Verfahren die spätere RP2D häufig präziser bestimmen konnten als das klassische 3+3-Design
– und dabei gleichzeitig deutlich weniger Patienten mit wahrscheinlich therapeutisch unwirksamen Dosierungen behandeln mussten.
Nach jedem neu behandelten Patienten nutzten diese Verfahren alle bis dahin verfügbaren Informationen, um die Wahrscheinlichkeit neu zu berechnen, welche Dosis der optimalen RP2D am nächsten kam.
Die Grundlage bildete eine bereits vor Studienbeginn definierte Dosis-Toxizitäts-Kurve.
Nach jeder neuen Beobachtung wurde dieses Modell mithilfe der Bayesschen Statistik kontinuierlich angepasst.
Mit jeder weiteren Patientin “lernte” das Modell gewissermaßen hinzu.

Nicht starre Entscheidungsregeln, sondern statistische Modelle sollten möglichst früh erkennen, welche Dosis den besten Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit erwarten ließ.
Der Preis für diese höhere Genauigkeit war allerdings eine deutlich größere Komplexität.
Während das klassische 3+3-Design mit wenigen festen Regeln auskam, benötigten modellbasierte Verfahren leistungsfähige Software, erfahrene Biostatistiker und ein tiefes Verständnis sowohl der präklinischen Daten als auch vergleichbarer Wirkstoffe.
Hinzu kam ein weiterer Faktor, der oft unterschätzt wird:
Studienärzte vertrauen verständlicherweise Verfahren, die sie seit vielen Jahren kennen und deren Entscheidungen sie jederzeit nachvollziehen können.
Das klassische 3+3-Design war deshalb nicht nur einfach, sondern vermittelte auch ein hohes Maß an Sicherheit.
Bayessche Modelle dagegen wirkten auf viele Studienärzte zunächst wie eine Black Box. Dass plötzlich ein Computer darüber entscheiden sollte, welche Dosis der nächste Patient erhält, war für viele mehr als ungewohnt.
Obwohl zahlreiche Simulationen ihre Vorteile zeigten, blieben sie deshalb über viele Jahre eher die Ausnahme als die Regel.
Erst deutlich später sollte sich diese Sichtweise grundlegend ändern.
Literatur:
[1] Le Tourneau C et al. Dose Escalation Methods in Phase I Cancer Clinical Trials. J Natl Cancer Inst. 2009
[2] Hansen A et al. Phase 1 Trial Design: Is 3 + 3 the Best?. Cancer Control. 2014