Kapitel 1 – Wie alles begann
Im Jahr 2007 entdeckten japanische Wissenschaftler, dass bei einer kleinen molekularen Untergruppe des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) Umlagerungendes Gens der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) auftreten – sogenannte ALK-Genumlagerungen [Synonyme: ALK-Translokationen, ALK-Fusionen].
Crizotinib (PF-02341066) war das erste Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), mit dem Patienten mit einer ALK-Genumlagerung ab 2008 zunächst in der Studie PROFILE 1001 und später in weiteren klinischen Studien zielgerichtet behandelt wurden.
Ab Ende 2009 wurden auch Patienten mit einer ROS1-Genumlagerung in die erste Crizotinib-Studie PROFILE 1001 aufgenommen.
[Abb. 1 – Crizotinib – Molekülstruktur]
Doch schon bald zeigte sich das entscheidende Problem der Therapie mit Crizotinib.
Aufgrund der geringen Hirngängigkeit der Substanz, also der geringen Penetration der Blut-Hirn-Schranke entwickelten viele der mit Crizotinib behandelten Patienten früh Hirnmetastasen.
Darüber hinaus entstanden innerhalb weniger Jahre Resistenzmutationen, insbesondere die Mutation L1196M bei ALK-Patienten und die Mutation G2032R bei ROS1-Patienten.
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Während zwischenzeitlich entwickelte ROS1-Inhibitoren insbesondere gegen die Resistenzmutation G2032R zunächst keine ausreichende Wirkung zeigten, wurden für ALK-positive Patienten bereits mehrere hirngängige TKI [der 2. Generation] entwickelt, um die Crizotinib-Resistenz zu überwinden:
• Ceritinib (LDK378)
• Alectinib (CH5424802)
• Brigatinib (AP26113)
Bei Crizotinib-naiiven Patienten, also in der Erstlinie, erwiesen sich diese Inhibitoren sogar als noch wirksamer als nach einer Vorbehandlung mit Crizotinib.
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Wie bereits unter Crizotinib entwickelten sich jedoch auch unter den ALK-Inhibitoren der zweiten Generation neue Resistenzmechanismen – unabhängig davon, ob sie nach Crizotinib oder bereits als Erstlinientherapie eingesetzt wurden. Zu den häufigsten Resistenzmutationen gehörten insbesondere G1202R , I1171T/N/S oder V1180L.
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Und so machte sich Pfizer ein zweites Mal auf, einen Tyrosinkinase-Inhibitor für ALK- und ROS1-positive Patienten zu entwickeln – erneut in enger Zusammenarbeit mit Alice Shaw’s eigenem Labor und dem Massachusetts General Hospital.
Die Entwicklungsziele waren ehrgeizig:
• Alle bekannten Resistenzmutationen abdecken, die bei ALK- und ROS1-Patienten unter
Crizotinib und den ALK-Inhibitoren der 2. Generation beobachtet worden waren.
• Die Blut-Hirn-Schranke der Patienten so gut überwinden, dass sowohl die Entstehung neuer
Hirnmetastasen verhindert als auch bereits vorhandene oder unter ALK Inhibitoren der 2. Generation neu entstandene Hirnmetastasen wirksam behandelt werden können.
Ob sich all diese Ziele gleichzeitig erreichen ließen, wusste damals allerdings niemand.
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Literatur :
[1] Shaw AT, Engelman JA. ALK in lung cancer: past, present, and future. J Clin Oncol. 2013
[2] Shaw AT et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014
[3] Shaw AT et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013
[4] Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017