Kapitel 2 – Präklinik
Alchemisten, Tierversuche und PK/PD-Modelle
Pfizer wollte also einen Wirkstoff entwickeln, der mehrere Dinge gleichzeitig konnte:
möglichst alle bekannten Resistenzmutationen von ALK und ROS1 hemmen,
und dabei noch besser als die Zweit-Generations-TKI im Hirnmetastasen zu wirken.
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Jetzt schlug zunächst die Stunde der Chemiker.
Wer Breaking Bad gesehen hat, kann sich ungefähr vorstellen, wie es damals in den Forschungslaboren von Pfizer ausgesehen haben könnte. Nur dass dort selbstverständlich alles legal zuging – und das Ziel nicht Crystal Meth, sondern ein möglichst wirksamer und gleichzeitig sicherer ALK- und ROS1-Inhibitor war.
Literatur :
[1] Johnson, T.W. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ROS oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J. Med. Chem. 2014.
[2] Zou HY et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015
[3] Lin JJ, Choudhury NJ, Yoda S et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1Fusion-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021
[4] Jóri B, Falk M, Hövel I, Weist P, Tiemann M, Heukamp LC, Griesinger F. Acquired G2032R Resistance Mutation in ROS1 to Lorlatinib Therapy Detected with Liquid Biopsy. Curr Oncol. 2022
[5] Shaw AT, Chen J et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017
[6] Chen J et al. Pharmacokinetics of Lorlatinib After Single and Multiple Dosing in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a Global Phase I/II Study. Springer NaturE Link. May 2021